變老是人類的宿命。皮膚作為人體第一道防線，替我們承受著風吹日曬、歲月侵蝕，常常是最容易顯出衰老表現的器官。
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超過80%的長者患有皮膚疾病
皮膚衰老，除了會讓我們「年老色衰」- 鬆弛、皺紋、暗沉；還會因為保護功能下降而帶來諸多疾病：據統計，超過80%的老年人患有皮膚疾病，從惱人的瘙癢、濕疹，到致命的皮膚惡性腫瘤……因此，深入理解人類皮膚衰老的分子機制，意義重大。
皮膚衰老的分子變化全景圖
在中國科學院動物研究所和基因組研究所的主導之下，這項工作得以完成，人類第一次觀察並描繪出皮膚衰老的分子變化全景圖。此項研究近期發表在Developmental Cell（《發育細胞》）雜誌。
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复盤皮膚衰老表現——慢性炎症與光老化
研究者們從北京協和醫院整形外科，收集到不同年齡段健康女性眼瞼皮膚樣品，均來源於接受眼瞼成形術（割雙眼皮）的求美者的志願捐獻。為什麼選擇眼瞼？因為學者們發現眼睛周圍的皮膚最能反映皮膚衰老情況，甚至有潛力成為一種全身衰老狀況的生物學標記。
中老年組表皮層明顯變薄
通過切片染色觀察，發現中年組（M）和老年組（O）樣品，相較年輕組（Y）：表皮層明顯變薄，真皮層膠原纖維密度降低。隨後，研究者們將皮膚組織溶解，打散成一個個單獨的細胞；再使用單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術，檢測細胞基因表達狀態；將它們按各自特徵分類，共分為11個類群。這就和身份證的民族識別一樣，把每個人分類至各自所屬的族群。
皮膚衰老的關鍵分子機制
依靠「大數據」處理，在不同細胞類型維度，比較不同年齡組樣本，勾勒出每類細胞衰老過程的基因表達全景圖。便不難從其中找出皮膚衰老的關鍵分子機制。「圖紙」拿到手，研究者們先是小試牛刀，去驗證一些大家都熟悉的常識：
比如，促炎基因（例如IRF4和CXCL12）在老年組樣本中表達增加，這提示老年皮膚處於慢性炎症狀態。
同樣的，與上皮細胞發育相關的基因（KLF5和SOX9）表達減少，與皮膚被紫外線損傷的光老化相關，也會導致皮膚疾病發病風險增加。
人類終牽住皮膚衰老的關鍵
驗證這張「圖紙」是真正的神兵利器之後，研究者們開始用它對皮膚衰老的關竅下手。我們就來看看，到底是哪個基因表達變化成為了皮膚衰老過程的主要矛盾？
1. 表皮層細胞減少 - KLF6表達下調
皮膚表皮層全部由角質形成細胞堆疊而成，這些角質形成細胞可分為5層，均來源於基底層細胞（BC）：
基底層的細胞不斷生髮，經過28天時間向上遷移，到達最表面成為角質。所以，表皮層細胞減少，問題必定出在基底層。於是，研究者們對基底層的細胞進行分析，進行了繁複的比對工作，發現了真正開啟表皮衰老之門的鑰匙——KLF6基因表達下調。
「殭屍細胞」釋放大量炎症因子
研究者們馬不停蹄，對這個結果進行驗證，敲除掉角質形成細胞的KLF6基因之後：β-半乳糖苷酶表達增加，說明細胞早衰，變成了「殭屍細胞」，難怪會釋放大量炎症因子（ IL-6等）；Ki67陽性細胞減少，細胞分裂陷入停滯，不再更新，表皮層肯定要變薄至此，中國的科學家團隊，首次發現了人類表皮衰老的關鍵分子機制。
2. 真皮層基質減少 - HES1表達下調
在表皮層取得了成功，研究者們一鼓作氣，向真皮層發起挑戰。和表皮層幾乎全是細胞不同，真皮層的成分主要是膠原蛋白、彈性蛋白、透明質酸等細胞外基質。而生產這些細胞外基質的，是一種叫作成纖維細胞（FB）的細胞。比對，再驗證，研究者們「依樣畫葫蘆」，找出了真皮成纖維細胞衰老的關鍵——HES1基因表達下調。
把開啟皮膚衰老的「鑰匙」扔掉
到了這一步，研究者們算是把開啟皮膚衰老的「潘多拉魔盒」的兩把「鑰匙」都給找到了。但是科學家並不打算止步於此，他們嘗試把「鑰匙」扔掉。讓時間之神再也找不到它，歲月便無法再在我們臉上留下痕跡。他們使用基因編輯技術，激活HES1基因表達，衰老的成纖維細胞「回春」，並且重新開始分裂增殖。
具有光保護作用的物質 - 槲皮素
鑑於陽光裡的紫外線經常是造成KLF6和HSE1表達下降的元兇，皮膚衰老的始作俑者。研究者們順手又測試了一種具有光保護作用的物質 - 槲皮素：意外發現，槲皮素效果出奇的好：不僅能讓紫外線照射過的成纖維細胞「回春」，還能讓敲除了HES1的成纖維細胞「回春」。
由此得出另一條結論：槲皮素可減輕皮膚成纖維細胞的衰老。
結論：有做成外用藥物的潛質
有沒有覺得文中槲皮素的登場「怪怪的」？怎麼看，都帶著一絲欽定的味道。筆者也這麼覺得，我大膽猜測了一下，研究者們選擇槲皮素的原因，可能是它已經有了諸多改善皮膚衰老的研究，並且有做成外用藥物的潛質。
不過吧，槲皮素只是個開始。擁有了這張「圖紙」，我們能為延緩和逆轉皮膚衰老，以及治療和預防衰老相關皮膚疾病，提供豐富的資源。我們的未來，不止是長壽，還有年輕和美貌。
作者簡介：王駿教授於美國威斯康辛大學麥迪遜分校取得分子生物學博士，1992年加入香港中文大學醫學院，1999年升任生物化學系教授。主攻分子生物學、酶工程和生物合成。 在中國、美國、澳大利亞和香港等地的大學、政府部門、生物技術公司從事生物技術研究 與開發和工業化生產逾四十年，是八十餘項專利的發明人/或發明人之一，香港首位創新科 技講座教授。王駿教授的社會兼職包括阿里巴巴創業大賽評委、HKX創業平臺導師、香港政 府創新及科技基金評審委員。 王駿教授領導的基因港科研團隊包括了三十餘位遺傳學、蛋白質工程、生物化學、工業發酵、信息工程等多個領域的科學家。
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