變老是人類的宿命。皮膚作為人體第一道防線,替我們承受著風吹日曬、歲月侵蝕,常常是最容易顯出衰老表現的器官。

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超過80%的長者患有皮膚疾病 

皮膚衰老,除了會讓我們「年老色衰」- 鬆弛、皺紋、暗沉;還會因為保護功能下降而帶來諸多疾病:據統計,超過80%的老年人患有皮膚疾病,從惱人的瘙癢、濕疹,到致命的皮膚惡性腫瘤……因此,深入理解人類皮膚衰老的分子機制,意義重大。

皮膚衰老的分子變化全景圖 

在中國科學院動物研究所和基因組研究所的主導之下,這項工作得以完成,人類第一次觀察並描繪出皮膚衰老的分子變化全景圖。此項研究近期發表在Developmental Cell(《發育細胞》)雜誌。

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复盤皮膚衰老表現——慢性炎症與光老化

研究者們從北京協和醫院整形外科,收集到不同年齡段健康女性眼瞼皮膚樣品,均來源於接受眼瞼成形術(割雙眼皮)的求美者的志願捐獻。為什麼選擇眼瞼?因為學者們發現眼睛周圍的皮膚最能反映皮膚衰老情況,甚至有潛力成為一種全身衰老狀況的生物學標記。

中老年組表皮層明顯變薄 

通過切片染色觀察,發現中年組(M)和老年組(O)樣品,相較年輕組(Y):表皮層明顯變薄,真皮層膠原纖維密度降低。隨後,研究者們將皮膚組織溶解,打散成一個個單獨的細胞;再使用單細胞RNA測序(scRNA-seq)技術,檢測細胞基因表達狀態;將它們按各自特徵分類,共分為11個類群。這就和身份證的民族識別一樣,把每個人分類至各自所屬的族群。

皮膚衰老的關鍵分子機制 

依靠「大數據」處理,在不同細胞類型維度,比較不同年齡組樣本,勾勒出每類細胞衰老過程的基因表達全景圖。便不難從其中找出皮膚衰老的關鍵分子機制。「圖紙」拿到手,研究者們先是小試牛刀,去驗證一些大家都熟悉的常識:

比如,促炎基因(例如IRF4和CXCL12)在老年組樣本中表達增加,這提示老年皮膚處於慢性炎症狀態。
同樣的,與上皮細胞發育相關的基因(KLF5和SOX9)表達減少,與皮膚被紫外線損傷的光老化相關,也會導致皮膚疾病發病風險增加。

人類終牽住皮膚衰老的關鍵

驗證這張「圖紙」是真正的神兵利器之後,研究者們開始用它對皮膚衰老的關竅下手。我們就來看看,到底是哪個基因表達變化成為了皮膚衰老過程的主要矛盾?

1. 表皮層細胞減少 - KLF6表達下調

皮膚表皮層全部由角質形成細胞堆疊而成,這些角質形成細胞可分為5層,均來源於基底層細胞(BC):
基底層的細胞不斷生髮,經過28天時間向上遷移,到達最表面成為角質。所以,表皮層細胞減少,問題必定出在基底層。於是,研究者們對基底層的細胞進行分析,進行了繁複的比對工作,發現了真正開啟表皮衰老之門的鑰匙——KLF6基因表達下調。

「殭屍細胞」釋放大量炎症因子

研究者們馬不停蹄,對這個結果進行驗證,敲除掉角質形成細胞的KLF6基因之後:β-半乳糖苷酶表達增加,說明細胞早衰,變成了「殭屍細胞」,難怪會釋放大量炎症因子( IL-6等);Ki67陽性細胞減少,細胞分裂陷入停滯,不再更新,表皮層肯定要變薄至此,中國的科學家團隊,首次發現了人類表皮衰老的關鍵分子機制。

2. 真皮層基質減少 - HES1表達下調

在表皮層取得了成功,研究者們一鼓作氣,向真皮層發起挑戰。和表皮層幾乎全是細胞不同,真皮層的成分主要是膠原蛋白、彈性蛋白、透明質酸等細胞外基質。而生產這些細胞外基質的,是一種叫作成纖維細胞(FB)的細胞。比對,再驗證,研究者們「依樣畫葫蘆」,找出了真皮成纖維細胞衰老的關鍵——HES1基因表達下調。

把開啟皮膚衰老的「鑰匙」扔掉

到了這一步,研究者們算是把開啟皮膚衰老的「潘多拉魔盒」的兩把「鑰匙」都給找到了。但是科學家並不打算止步於此,他們嘗試把「鑰匙」扔掉。讓時間之神再也找不到它,歲月便無法再在我們臉上留下痕跡。他們使用基因編輯技術,激活HES1基因表達,衰老的成纖維細胞「回春」,並且重新開始分裂增殖。

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具有光保護作用的物質 - 槲皮素

鑑於陽光裡的紫外線經常是造成KLF6和HSE1表達下降的元兇,皮膚衰老的始作俑者。研究者們順手又測試了一種具有光保護作用的物質 - 槲皮素:意外發現,槲皮素效果出奇的好:不僅能讓紫外線照射過的成纖維細胞「回春」,還能讓敲除了HES1的成纖維細胞「回春」。

由此得出另一條結論:槲皮素可減輕皮膚成纖維細胞的衰老。

結論:有做成外用藥物的潛質

有沒有覺得文中槲皮素的登場「怪怪的」?怎麼看,都帶著一絲欽定的味道。筆者也這麼覺得,我大膽猜測了一下,研究者們選擇槲皮素的原因,可能是它已經有了諸多改善皮膚衰老的研究,並且有做成外用藥物的潛質。

不過吧,槲皮素只是個開始。擁有了這張「圖紙」,我們能為延緩和逆轉皮膚衰老,以及治療和預防衰老相關皮膚疾病,提供豐富的資源。我們的未來,不止是長壽,還有年輕和美貌。

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