2018年,一篇〈清除衰老細胞讓小鼠返老還童〉的文章將Senolytics(一類清除衰老細胞的物質)帶到公眾面前,且提出更大膽的設想:阿奇黴素或許是下個能有效清除衰老細胞而不影響正常細胞的抗衰老藥物。

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阿奇黴素是一種大環內酯類抗生素

阿奇黴素是一種大環內酯類抗生素,在了解它與抗衰老的關係前,我們先瞭解衰老細胞。衰老細胞在人體內不僅老而不死,還會不斷分泌炎性因數攻擊鄰近的正常細胞,因此被稱為「僵屍細胞」。2018年發表於Nature雜誌的研究發現,萬分之一的衰老細胞就能讓年輕小鼠出現出老年鼠的症狀,死亡風險增加5.2倍。

Senolytics藥物能清除衰老細胞 

雖然乍聽嚇人,但在我們年輕的時候,這些僵屍細胞可被正常運作的免疫系統及時清除;而且,即使免疫系統出了問題也無妨,因為近年科學家發現一系列名為Senolytics的藥物能清除衰老的細胞,還可能使機體恢復青春。最經典的Senolytics當屬達沙替尼與槲皮素。研究發現,口服這組藥物使老年鼠的中位壽命延長了36%,死亡率降低了65%。

阿奇黴素屬Senolytics的一員

如大家所料,阿奇黴素也是Senolytics的一員。2018年,英國索爾福德大學轉化醫學實驗室的研究團隊,將目光投向已獲臨床認可的老藥,希望從中篩選出針對衰老細胞的藥物。為甚麼要從老藥抓壯丁呢?主要原因是便宜:

  • 老藥,尤其是用藥頻次高的藥物,不僅安全性有保障,還有充分的藥理基礎和臨床資料,一旦有所發現將更快走上臨床,大幅降低研究成本;
  • 其次是它們的確好用:二甲雙胍、阿卡波糖、雷帕黴素、阿司匹林、他汀類藥物……這些處方藥已紛紛成為了抗衰老的選手。

100μM濃度可消除約50%衰老細胞 

幸運的是,在體外細胞實驗中,阿奇黴素不僅能優先針對衰老的人成纖維細胞,清除率高達97%,還不會對正常的細胞造成影響。研究員還發現,阿奇黴素的效果依賴於濃度。它在50μM時沒有任何作用,但在100μM濃度下能在5天後消除約50%的衰老細胞。同樣的實驗做了三次,得到的結果非常相似。

「能對衰老細胞造成影響」

要知道,光是「能對衰老細胞造成影響」這一標準就足以淘汰很多候選藥物了,更別提大多數藥物都敵我不分,無法有效區分衰老細胞和正常細胞,應用於人體的後果可想而知。阿奇黴素成為合格的Senolytics是一種偶然的發現,還是說抗生素家族都具備這樣的實力呢?如果是後者,順藤摸瓜還能找出一連串Senolytics藥物,豈不美哉?

阿奇黴素 vs 紅黴素 vs 羅紅黴素 

因此,研究員接下來測試了阿奇黴素的兩個親戚:紅黴素和羅紅黴素。連同阿奇黴素,這三種化合物都是大環內酯類抗生素,化學結構幾乎完全相同,唯一區別是攜帶的側基略有差異。

遺憾的是,紅黴素完全沒用;羅紅黴素雖然能清除衰老細胞,但它在有效劑量下對正常細胞具有殺傷力。看來,阿奇黴素對衰老細胞的作用完全不同。筆者翻了翻補充材料,發現這項實驗一共篩選了13種物質,連槲皮素、達沙替尼、雷帕黴素這樣的種子選手都失敗了(注意是單獨使用,不是藥物聯用)。

阿奇黴素促進細胞自噬

羅紅黴素在100μM的有效劑量下影響正常細胞。回到阿奇黴素,到底這抗生素有多特別?通過實驗,當中可能有兩種抗衰老機制:

  1. 阿奇黴素是一種強自噬誘導劑,體外處理72小時後能使細胞的自噬水平提高超過三倍;
  2. 阿奇黴素能促進糖酵解,在所有濃度(25-100μM)下都能有效誘導MRC-5成纖維細胞中的糖酵解通量。實驗中還發現,阿奇黴素對線粒體耗氧量的影響是雙相的(不明),低劑量(25μM)沒有任何作用;中劑量(50μM)顯著抑制線粒體代謝;高劑量(100μM)時增加線粒體呼吸作用,這可能是細胞為了克服線粒體抑制作用產生的代償性反應。

主要用於治療囊性纖維化

最後,研究員指出,阿奇黴素目前在臨床上主要用於治療囊性纖維化(一種由於蛋白質錯誤折疊導致的遺傳病),作為抗炎藥物針對消除促炎的肺成纖維細胞,預防肺纖維化的發生。它在囊性纖維化患者中的療效也有支援性的臨床證據。

至於阿奇黴素的抗衰老功效有否副作用,在實際應用中,100μM的超高劑量幾乎不可能在人體中實現,更別提腸道菌群紊亂、心率失常、肝功能損害、聽力損失等危險程度各異的副作用,還有它所導致的耐藥性和抗生素濫用。

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編按:專欄作者王駿教授於美國威斯康辛大學麥迪遜分校取得分子生物學博士,1992年加入香港中文大學醫學院,1999年升任生物化學系教授。主攻分子生物學、酶工程和生物合成。 在中國、美國、澳大利亞和香港等地的大學、政府部門、生物技術公司從事生物技術研究 與開發和工業化生產逾四十年,是八十餘項專利的發明人/或發明人之一,香港首位創新科 技講座教授。王駿教授的社會兼職包括阿里巴巴創業大賽評委、HKX創業平臺導師、香港政 府創新及科技基金評審委員。 王駿教授領導的基因港科研團隊包括了三十餘位遺傳學、蛋白質工程、生物化學、工業發酵、信息工程等多個領域的科學家。

作者簡介:王駿教授於美國威斯康辛大學麥迪遜分校取得分子生物學博士,1992年加入香港中文大學醫學院,1999年升任生物化學系教授。主攻分子生物學、酶工程和生物合成。 在中國、美國、澳大利亞和香港等地的大學、政府部門、生物技術公司從事生物技術研究 與開發和工業化生產逾四十年,是八十餘項專利的發明人/或發明人之一,香港首位創新科 技講座教授。王駿教授的社會兼職包括阿里巴巴創業大賽評委、HKX創業平臺導師、香港政 府創新及科技基金評審委員。 王駿教授領導的基因港科研團隊包括了三十餘位遺傳學、蛋白質工程、生物化學、工業發酵、信息工程等多個領域的科學家。