一場49億美元的收購案，讓全球醫藥界開始真正意識到CD47的潛力。
3月3日，吉利德科學宣布將以每股95.5美元、總值49億美元現金收購一家專注研發CD47通路抑製劑的生物醫藥公司Forty Seven。此次是吉利德繼2017年以12億美元收購CAR-T藥物研發企業Kite後的又一較大規模收購。而這一具有較強針對性的「按需收購」也向全球市場透露了一個重要信號：CD47通路藥物極具潛力。
不過，投資者現在想佈局Forty Seven為時已晚，因為在收購案消息公佈時，這家創新藥公司的股價已大幅增至每股94.24美元，是6個月前公司股價的16倍，投資者再想獲得超額收益已然不現實。
所以投資者此時應該將目光轉向默沙東在CD47通路上的唯一合作夥伴——天境生物（IMAB.US）。
PD-1後的又一「神藥」?
CD47之所以備受關注，是因為其與PD-1一樣具備成為「神藥」的潛質。
在人體內，有一類能夠消滅病原體和異常細胞的白細胞，被稱為巨噬細胞。巨噬細胞能通過判定一種叫做CD47的蛋白區分正常細胞與異常細胞的區別。
CD47是一種在正常細胞中廣泛表達的膜糖蛋白，分子量約為50kDa。當CD47結合到巨噬細胞表面的SIRPα之後，會提供一種「別吃我」信號。當細胞表面的CD47蛋白表達水平較高時，巨噬細胞便會進行規避，從而避免對正常細胞造成「誤傷」。
而CD47成為腫瘤免疫治療潛在靶點的理論基礎，則在於腫瘤細胞也會通過高表達CD47來屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。因此只要阻斷腫瘤細胞中的CD47與巨噬細胞中的SIRPa的結合作用，啟動巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，便可以達到抗癌的效果。
此外研究發現，CD47在多種實體瘤細胞及惡性血液瘤細胞上呈現高表達，而且其表達水平與疾病進展呈正相關。這一廣泛表達性意味著CD47或將是繼PD-1之後腫瘤治療領域的下一個重要靶點，CD47通路藥物理論上可以與PD-1藥物一樣用於多類型癌症治療。
CD47和PD-1分別靶向腫瘤免疫治療中發揮主要作用的兩大免疫細胞類群，CD47抗體主要調節巨噬細胞，PD-1抗體主要調節T淋巴細胞。在腫瘤浸潤的免疫細胞中，巨噬細胞和T淋巴細胞是最主要及佔比最高的兩群細胞。目前的臨床前動物模型及臨床數據表明，CD47抗體可以與PD-1抗體聯用可能發揮協同作用，獲得比PD-1抗體單用更好的治療效果。在作用機制上，CD47抗體不僅能加強巨噬細胞對於腫瘤細胞的吞噬作用，而且可以提高腫瘤抗原的遞呈，進一步增強以CD8+ T細胞為代表的腫瘤殺傷淋巴細胞的活化，與PD-1抗體聯用後，可以達到更好的抗腫瘤效果。
2019年12月9日，Forty Seven在ASH會上公佈了其CD47抗體Magrolimab的最新臨床進展，對於高危MDS患者，總響應率為92%，完全緩解率為50%。對於不適合化療、未經治療的AML患者，總響應率為64%，完全緩解率為41%。
這一積極的臨床試驗結果預示著靶向CD47的治療方式將有成藥的可能性，這也讓市場對CD47靶點藥物未來市場潛能有了更多憧憬。
參考全球PD-1市場，2019年，全球PD-1/ PD-L1市場已超過200億美元。僅默沙東、百時美施貴寶、羅氏、阿斯利康上市的四個PD-1/PD-L1產品，2019年的累計銷售額便達到224.32億美元。這也就意味著，憑藉與PD-1相似的廣譜治療特性，CD47藥物一旦成功獲批上市，其潛在市場也將達到200億美元的同等規模。
但迄今為止，全球範圍內還仍未有CD47抗體藥物獲批上市，原因在於CD47抗體藥物的研發存在一個較高的技術門檻，這個問題即便是此次收購涉及的主角magrolimab也尚未完全解決。但也正是如此，讓天境生物有了「彎道超車」的可能。
被低估的「同類最佳」
天境生物之所以存在「彎道超車」的可能，在於公司用相對更佳的方式解決了CD47成藥的核心問題。
CD47蛋白的實際用途在於主導體內紅細胞的清除和平衡。與正常紅細胞不同，衰老紅細胞表面CD47的表達量會出現下調或發生構象改變，此時「別吃我」信號降低，磷脂酰絲氨酸等「吃我」信號表達提升，從而促進巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。
這就意味著，CD47通路抑製劑在殺傷腫瘤細胞的同時，會不可避免地「誤傷」紅細胞，導致出現紅細胞凝集，在臨床試驗中則體現為貧血或血小板減少症。這一症狀導致體內數量龐大的紅細胞（人體超過70%的細胞都是紅細胞) 成為腫瘤細胞最好的「掩護者」，即在到達腫瘤細胞之前，CD47藥物就會被紅細胞消耗殆盡。
因此，CD47藥物開發的核心，就是如何在保護紅細胞的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞。
但這卻是所有CD47賽道研發公司面臨的最大的難題。作為全球範圍內臨床進度最大的公司，Forty Seven也僅僅是設計了必須先低劑量再到治療劑量的方法（叫做primng）來減少溶血性貧血， 再有是通過和其他藥物聯合治療來加強療效，但這並未完全解決核心問題。
與Forty Seven的解決方法不同，在面對紅細胞凝集的問題時，天境生物採用了全人源抗體文庫結合噬菌體展示技術，通過對CD47抗原進行篩選，在早期篩選過程中針對性地將正常紅細胞的結合強弱作為一個關鍵的篩選標準，從而獲得了具有差異化結合特性的全人源抗CD47 IgG4抗體TJC4。
通過晶體結構解析發現，與對照抗體相比，TJC4能夠識別獨特的CD47抗原表位，該結合表位在紅細胞上由於糖基化的修飾被掩蓋，不能充分暴露，導致TJC4的結合受到干擾，對紅細胞的結合力微弱，從而降低了藥物對於紅細胞的影響。在食蟹猴上開展的GLP毒理學研究顯示，TJC4以很高的劑量進行多次給藥，也沒有觀察到明顯的血液學方面的副作用。
這些臨床前數據表明，與其他同類藥物相比，TJC4在具有同等抗腫瘤活性的同時，還降低了血液系統的安全隱患，有潛力成為「同類最優」的CD47單克隆抗體。
2019年6月24日，天境生物完成TJC4在美國I期臨床研究首例患者給藥；7月，TJC4獲得NMPA的新藥臨床試驗（IND）批准，在國內啟動針對複發或難治性急性髓系白血病的臨床研究。
2019年9月，天境生物與默沙東達成合作，開展TJC4和PD-1藥物Keytruda聯合用藥的臨床I期試驗。值得注意的是，天境生物是目前默沙東在CD47通路研究領域的唯一合作夥伴。這充分體現出默沙東對天境生物在CD47研究領域的認可。
作為一家在CD47靶點擁有潛在同類最佳藥物的創新藥公司，當前天境生物的市值僅有7.5億美元，這一估值水平與其強勁研發實力和巨大的發展潛力不相匹配，公司處在被低估狀態。參考此次Forty Seven在6個月內的16倍的股價漲幅，天境生物的估值潛力可謂巨大。可以預見，待未來TJC4研發不斷推進，天境生物也將不斷釋放自身的內在價值。
該信息由智通財經提供。
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